Zelluläre Immuntherapien

Einleitung

Zelluläre Immuntherapien sind eine vielversprechende neue Behandlungsmöglichkeit für Menschen mit fortgeschrittenem oder nicht operierbarem Melanom. Dabei werden Abwehrzellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, im Labor gezielt verändert oder aktiviert und anschließend als körpereigene Therapie wieder zurückgegeben. Diese sogenannten autologen Immunzellen sollen den Tumor wirksamer erkennen und bekämpfen können.

Obwohl solche Therapien aktuell vor allem im Rahmen klinischer Studien angeboten werden, handelt es sich nicht um ein völlig neues Verfahren. Bereits seit den 1980er-Jahren wird an diesen Ansätzen geforscht, und sie wurden über viele Jahre hinweg weiterentwickelt und verbessert. Heute gilt die zelluläre Immuntherapie als so weit gereift, dass sie in naher Zukunft zu einem regulären Bestandteil der Melanombehandlung werden könnte^[1].

Zelluläre Immuntherapien sind eine vielversprechende neue Behandlungsmöglichkeit für Menschen mit fortgeschrittenem oder nicht operierbarem Melanom. Dabei werden Abwehrzellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, im Labor gezielt verändert oder aktiviert und anschließend als körpereigene Therapie wieder zurückgegeben. Diese sogenannten autologen Immunzellen sollen den Tumor wirksamer erkennen und bekämpfen können.

Obwohl solche Therapien aktuell vor allem im Rahmen klinischer Studien angeboten werden, handelt es sich nicht um ein völlig neues Verfahren. Bereits seit den 1980er-Jahren wird an diesen Ansätzen geforscht, und sie wurden über viele Jahre hinweg weiterentwickelt und verbessert. Heute gilt die zelluläre Immuntherapie als so weit gereift, dass sie in naher Zukunft zu einem regulären Bestandteil der Melanombehandlung werden könnte^[1].

Was ist die Tumor-infiltrierende Lymphozyten-Therapie (TIL)?

Dabei handelt es sich um die Therapie mit den autologen Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL). Man spricht auch von einer personalisierten Immuntherapie, weil der einzigartige, eigene Krebs mit den eigenen Immunzellen bekämpft wird.

Für diese Therapie werden bestimmte Abwehrzellen – sogenannte T-Lymphozyten – direkt aus einer Metastase gewonnen, die zuvor operativ entfernt wurde. Diese Zellen werden anschließend im Labor außerhalb des Körpers „weitergezüchtet“. In speziellen Brutkästen (Inkubatoren) können sich die Lymphozyten millionenfach vermehren (siehe Abbildung 1).

Forscherinnen und Forscher haben dabei immer wieder erstaunliche Behandlungserfolge beobachtet – bis hin zum vollständigen Zurückgehen aller Metastasen. Damit diese Zellen ihre volle Wirkung entfalten können, müssen jedoch einige Voraussetzungen erfüllt sein:

Zunächst wird das Immunsystem durch eine kurze Chemotherapie „heruntergefahren“.

Das schafft Platz für die vielen neuen Immunzellen und verhindert, dass das bestehende Immunsystem sie sofort wieder verdrängt.

Erst danach werden die vermehrten TIL (tumorinfiltrierende Lymphozyten) wieder in den Körper zurückgegeben.

Dabei erhalten die Patient:innen gleichzeitig den Botenstoff Interleukin-2 (IL-2). Dieser Stoff wirkt wie ein „Startsignal“ oder „Turbo-Booster“ für die Immunzellen und hilft ihnen, aktiv gegen den Tumor vorzugehen. Nur wenn diese Schritte in der richtigen Reihenfolge stattfinden, können die TIL ihre maximale Wirkung entfalten.

Wer ist für die TIL-Therapie geeignet?

Eine Zulassung der TIL-Therapie nach einem standardisierten Protokoll (Lifileucel®) existiert bereits seit Februar 2024 in den USA und wurde für Europa im Juni 2024 beantragt, so dass auch hier eine Zulassung und damit die Verfügbarkeit und Finanzierung des teuren Verfahrens erwartet wird. Im Rahmen der Zulassung wird die TIL-Therapie zunächst nur für Patienten geeignet sein, die:

• Nicht oder nicht mehr auf eine Immuncheckpoint-Inhibition ansprechen
• Bei aktivierender BRAF-Mutation eine Vortherapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren erhalten haben
• Trotz der fortgeschrittenen Tumorerkrankung noch sehr fit sind

Bei den 66 im Mittel mit 3,3 Vortherapien intensiv vorbehandelten Patienten wurde mit Lifileucel® eine Ansprechrate von 36,4 % erreicht ^[2]. Sowohl Patienten mit einem kutanen Melanom als auch mit einem Schleimhautmelanom kommen für die Behandlung in Frage. Eine andere Phase 3 Studie mit einem vergleichbaren TIL-Verfahren an 168 Patienten mit nur einer Vortherapie, in der Regel handelte es sich um eine Checkpoint-Inhibitoren , brachte es auf eine Ansprechrate von 48,8 % (Kontrollarm mit Ipilimumab 21,4 %) ^[3], so dass vermutlich ein Vorteil darin besteht die TIL, möglichst früh im Erkrankungsverlauf den Betroffenen zur Verfügung zu stellen.

Wie erfolgt die TIL-Therapie?

Die TIL-Therapie wird nur einmal durchgeführt.

Zunächst wird eine Metastase operativ entfernt. Grundsätzlich eignet sich fast jede Metastase mit einer Größe von mindestens etwa 2 cm, weil aus diesem Gewebe genügend Immunzellen gewonnen werden können, die später im Labor vermehrt werden.

Zwischen der Operation und der eigentlichen Behandlung liegen bis zu sechs Wochen.

In dieser Zeit werden die gewonnenen Immunzellen (TIL) im Speziallabor vervielfältigt. Erst danach beginnt die stationäre Therapiephase im Krankenhaus. Sie dauert ungefähr 14 Tage, manchmal auch etwas länger. Die meisten Patient:innen fühlen sich in dieser Zeit durch die Nebenwirkungen sehr geschwächt.

Ablauf der Behandlung

Start mit einer kurzen Chemotherapie

Diese dämpft das Immunsystem vorübergehend. Das ist notwendig, damit die später zugeführten Immunzellen genug „Platz“ im Körper haben und gut wirken können.

• Infusion der vermehrten TIL-Zellen

Die eigenen, im Labor vervielfältigten Immunzellen werden über eine Infusion zurückgegeben.

Behandlung mit Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 ist ein Botenstoff, der wie ein „Verstärker“ wirkt und den Immunzellen hilft, möglichst aktiv gegen den Tumor zu arbeiten.

Welche Nebenwirkungen können auftreten?

Viele Patient:innen haben während der Therapie deutliche Beschwerden. Häufig sind:

• niedriger Blutdruck
• Durchfall
• veränderte oder verringerte Urinausscheidung
• Schüttelfrost
• Übelkeit und Erbrechen
• Atembeschwerden
• Hautausschläge

Eine seltenere, aber ernstzunehmende Komplikation ist das Kapillarlecksyndrom. Dabei wird Flüssigkeit aus den Blutgefäßen in das Gewebe gedrückt. Das kann zu folgenden Symptomen führen:

• sehr niedriger Blutdruck
• Schwellungen und rasche Gewichtszunahme
• kaum oder kein Urin
• Atemnot, Brustschmerzen
• unregelmäßiger Herzschlag

Deshalb ist eine engmaschige medizinische Überwachung während der gesamten Behandlung unbedingt notwendig. Nur so können Nebenwirkungen schnell erkannt werden.

Aufgrund dieses Nebenwirkungsprofils und der langen Wartezeit bis zum Beginn der Therapie, ist die TIL-Therapie sehr sorgfältig zu überlegen. Eine Handreichung für die Indikationsstellung gibt die aktuelle ESMO Melanoma guideline für diese wirkungsvolle Behandlung [4]:

• Junges Alter (jünger als 75 Jahre)
• Melanomstadium IV M1a-c
• ECOG-Performancestatus <= 1
• LDH <=2 fache Erhöhung des oberen Normwerts
• 1-3 Vortherapien

Die TIL-Therapie wird in Deutschland an spezialisierten Zentren angeboten. Diese zeichnen sich durch eine gute Vernetzung zwischen der Dermatologie, chirurgischen Fächern und der Hämato-Onkologie aus und erfüllen die rechtlichen Voraussetzungen für diese Therapie.