Behandlung Hirnmetastasen

Einführung

Das Melanom kann in das Gehirn streuen (metastasieren). Eine Metastasierung des Melanoms in das Gehirn tritt überwiegend im Spätstadium der Melanomerkrankung auf. Hirnmetastasen können Beschwerden wie Kopfschmerzen, Verwirrung, epileptische Anfälle, Lähmungen usw. verursachen. Eine besondere Herausforderung stellt die Ausbreitung von Melanomzellen entlang der Hirnhäute (Meningen) dar. Die Prognose für Patienten mit Hirnmetastasen ohne Therapie ist ungünstig mit einer Überlebenszeit von wenigen Monaten. Daher kommt der Therapie von Hirnmetastasen, insbesondere der Zusammenarbeit verschiedener medizinischer Fachrichtungen, eine große Bedeutung zu.

Diagnostik

Wenn der Verdacht auf eine Hirnmetastasierung des Melanoms besteht, sollten eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirnschädels, ggf. ein MRT des Spinalkanals, in dem das Rückenmark verläuft, eine Ganzkörper-Computertomographie und eine neurologische Untersuchung erfolgen. Gegebenenfalls ist auch eine Lumbalpunktion, also die Entnahme von Nervenwasser (Liquor) im Bereich der Lendenwirbelsäule, angezeigt.

Therapie

Grundsätzlich sollte die Therapieentscheidung bzw.- durchführung über das Tumorboard zusammen mit den betreuenden Onkologen, Neuroonkologen, Neuroradiologen, Neurochirurgen, Radioonkologen, und Neuropathologen erfolgen.

• Operative Therapie

  Eine operative Therapie in der Neurochirurgie ist für Patienten mit großen Hirnmetastasen oder /und symptomatischen Hirnmetastasen, d. h. Hirnmetastasen, die Beschwerden verursachen, angezeigt. Die Hirnmetastasen müssen für den Neurochirurgen zugänglich sein und der Patient muss operationsfähig sein.

• Stereotaktische Strahlentherapie

  Eine stereotaktische Strahlentherapie, d. h. eine hochdosierte hochpräzise und damit gezielte Bestrahlung, kann bei Patienten mit 3 bis 4 Hirnmetastasen (ggf. mit bis zu 10 Metastasen) und einer Größe von 0,5 – 4 cm durchgeführt werden. Die Wirksamkeit der stereotaktischen Strahlentherapie ist mit der Wirksamkeit einer operativen Therapie vergleichbar. In über 80% der Fälle sind die Hirnmetastasen rückläufig. Nach einer stereotaktischen Strahlentherapie können ein Ödem (Einlagerung von Flüssigkeit mit Schwellung) oder eine Einblutung i.B. der bestrahlten Hirnmetastase und selten im Langzeitverlauf eine Schädigung des umliegenden, Hirngewebes (Radionekrose) auftreten.

• Ganzhirnbestrahlung

  Eine Ganzhirnbestrahlung stellt für Patienten mit mehreren Hirnmetastasen eine Behandlungsmöglichkeit dar. Für die Ganzhirnbestrahlung alleine konnte bisher kein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben gezeigt werden. Nach einer Ganzhirnbestrahlung können im Verlauf neurokognitive Störungen, wie z. B. Konzentrations-, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen auftreten. Zur Vorbeugung dieser Nebenwirkungen wird die Hippocampus-schonende Ganzhirnbestrahlung in klinischen Studien untersucht. Der Hippocampus ist der Teil des Gehirns, der u.a. an der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Eine 2020 publizierte Phase 3 Studie ergab, dass eine Hippocampus-schonende Ganzhirnbestrahlung im Vergleich zu einer Standard-Ganzhirnbestrahlung den Erhalt der Gedächtnisfunktion verbessert (4, Brown PD et al, J Clin Oncol 2020). Eine adjuvante (unterstützende) Ganzhirnbestrahlung nach durchgeführter lokaler Therapie von Hirnmetastasen wird aufgrund der negativen Ergebnisse einer Phase 3 Studie nicht mehr empfohlen (5, Hong AM et al, J Clin Oncol 2019).

• Medikamentöse Therapie von Hirnmetastasen

  Neben der medikamentösen Therapie von Hirnmetastasen ist eine angemessene Supportivtherapie (unterstützende Therapie) wichtig. Die wichtigsten Behandlungsziele sind die Kontrolle des erhöhten Drucks im Gehirn durch Kortikosteroide und die Kontrolle epileptischer Anfälle durch Antiepileptika.

  Prinzipiell werden Hirnmetastasen mit den gleichen Medikamenten behandelt wie Metastasen außerhalb des Gehirns. Jedoch scheinen Hirnmetastasen, insbesondere symptomatische Hirnmetastasen nicht so gut auf eine medikamentöse Behandlung anzusprechen wie Metastasen außerhalb des Gehirns.

  BRAF-/MEK-hemmende Medikamente, die die Signalübertragung in BRAF- mutierten Melanomzellen hemmen, erzielten bei 60% der Patienten mit Melanomhirnmetastasen ohne und mit Beschwerden (Symptomen) ein Therapieansprechen mit Rückbildung der Hirnmetastasen. Leider ist die Dauer des Therapieansprechens im Gehirn insbesondere bei Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen begrenzt.

  Die Immuntherapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erzielte bei 54% der Patienten mit Hirnmetastasen ohne Beschwerden ein Therapieansprechen mit Rückbildung der Hirnmetastasen. Fast 90% dieser Patienten erlebten einen anhaltenden Behandlungserfolg. Bei Patienten mit Hirnmetastasen, die bereits Beschwerden hatten, fiel die Ansprechrate im Gehirn auf 22% ab. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab kann schwere immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen können.

  2020 wurde eine Studie zur unterstützenden Behandlung von Patienten mit fernmetastasiertem Melanom nach Operation oder Strahlentherapie der Metastasen mit Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab im Vergleich zu einem Scheinmedikament (Placebo) veröffentlicht (6, Zimmer L et al., Lancet 2020). In dieser Studie befand sich auch eine kleine Gruppe von 22 Patienten mit Hirnmetastasen. Nivolumab plus Ipilimumab schien das rückfallfreie Überleben im Vergleich zu Nivolumab alleine und im Vergleich zur Kontrolle deutlich zu verlängern. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ist aktuell nicht zur adjuvanten Behandlung des fernmetastasierten Melanoms zugelassen. Kombination von medikamentöser Therapie und stereotaktischer Strahlentherapie

  Zahlreiche retrospektive (rückblickende Untersuchungen) sprechen dafür, dass die Kombination insbesondere von Immuncheckpoint-Inhibitoren wie zum Beispiel Nivolumab plus Ipilimumab mit stereotaktischer Strahlentherapie das Gesamtüberleben verlängert bei nicht erhöhter Toxizität, d.h. bei ähnlich guter Verträglichkeit. Jedoch müssen die retrospektiven Daten im Rahmen von prospektiven Studien (vorausschauende Untersuchungen) bestätigt werden, die aktuell durchgeführt werden.

  Zusammengefasst stehen für Patienten mit Melanom und Hirnmetastasen mehrere wirksame lokale und medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Die medikamentöse Behandlung scheint bei Patienten ohne Hirnmetastasen besser anzusprechen als bei Patienten mit Hirnmetastasen. Ebenso scheinen die Medikamente bei Patienten mit Hirnmetastasen ohne Beschwerden besser anzuschlagen als bei Patienten mit Hirnmetastasen mit Beschwerden. Aktuell werden klinische Studien durchgeführt, die insbesondere Kombinationen von Medikamenten und Kombinationen von Strahlentherapie mit Medikamenten untersuchen.

  Die Behandlung von Hirnmetastasen sollte interdisziplinär, d.h. in Zusammenarbeit mit den betreuenden Onkologen, Neuroonkologen, Neuroradiologen, Neurochirurgen, Radioonkologen, und Neuropathologen durchgeführt werden.