Bei welchen Patienten wird die zielgerichtete Therapie angewendet?

Im Rahmen der Diagnostik wurde Ihr Tumor auf bestimmte genetische Veränderungen, sogenannte Mutationen untersucht. Zu typischen Mutationen gehört die BRAF-V600-Mutation, kurz „BRAF-Mutation“. Bei ungefähr der Hälfte der Melanome werden Mutationen im BRAF Gen gefunden1.

Wenn bei Ihnen eine BRAF-Mutation gefunden wurde, besteht neben der Immuntherapie eine weitere Therapieoption: die sogenannte zielgerichtete Therapie.

Wenn Sie wissen, dass bei Ihnen keine BRAF-Mutation vorliegt, können Sie diese Seite überspringen und mit Klick auf „Weiter“ zur nächsten Seite gelangen.

Wie wirkt die zielgerichtete Therapie?

Das BRAF-Gen spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Wachstums von Tumorzellen. Die zielgerichtete Therapie greift in diesen Stoffwechsel der Tumorzellen ein. In den allermeisten Fällen kann so das Tumorwachstum verlangsamt oder gar gestoppt werden.

Leider entwickeln die meisten Melanome nach einer gewissen Zeit eine Resistenz gegenüber der zielgerichteten Therapie, im Durchschnitt nach etwa einem Jahr2-5. Das bedeutet, dass sich die Tumorzellen verändern, sodass die Medikamente nicht mehr wirken. Es gibt jedoch auch Patienten, die langfristig von der zielgerichteten Therapie profitieren6.

Wie läuft die zielgerichtete Therapie ab?

Die zielgerichtete Therapie ist eine Tablettentherapie. Meist werden zwei verschiedene Wirkstoffe eingesetzt (sogenannte BRAF- und MEK-Inhibitoren). Je nach Wirkstoff müssen täglich 5-12 Tabletten eingenommen werden.

Vor und während der Therapie erfolgen regelmäßige Blutentnahmen, sowie hautärztliche, kardiologische und augenärztliche Kontrolluntersuchungen. Die Abstände der Kontrolluntersuchungen wird Ihre Ärztin oder Ihr Arzt genauer mit Ihnen besprechen. Gegebenenfalls müssen andere Medikamente, die Sie dauerhaft einnehmen, umgestellt werden, damit es nicht zu Wechselwirkungen kommt.

Wie auch bei der Immuntherapie hängt die Therapiedauer davon ab, wie sich das Tumorgewebe unter Therapie entwickelt. Alle drei Monate werden darum bildgebende Untersuchungen durchgeführt, das sogenannte Staging. Je nach Befund bespricht Ihre Ärztin oder Ihr Arzt die Weiterbehandlung mit Ihnen.

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  Mittlerweile sind drei verschiedene Wirkstoffkombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitor für die Behandlung des BRAF-mutierten metastasierten Melanoms zugelassen, nämlich:

  • Dabrafenib + Trametinib (Hersteller: Novartis)
  • Vemurafenib + Cobimetinib (Hersteller: Roche)
  • Encorafenib + Binimetinib (Hersteller: Pierre Fabre)

  Alle drei Kombinationen sind in ihrer Wirksamkeit ähnlich gut, unterscheiden sich aber im Einnahmemodus (Anzahl der Tabletten, Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme) und in ihrem Nebenwirkungsprofil.

  Sollte eine zielgerichtete Therapie für Sie in Frage kommen, werden Vor- und Nachteile mit Ihnen abgewogen und die für Sie passende Kombination durch die Ärztin oder den Arzt ausgewählt.

Wie wirksam ist die zielgerichtete Therapie?

Die folgende Graphik zeigt, wie wirksam die zielgerichtete Therapie laut wissenschaftlichen Studien ist⁷.

Man sieht, dass die zielgerichtete Therapie bei sehr vielen Patienten Wirkung zeigt. Durch das prompte Ansprechen innerhalb von wenigen Tagen können oftmals Symptome (z.B. Schmerzen), die durch rasches Tumorwachstum entstanden sind, gelindert werden.

Jedoch zeigen die Medikamente meist nur für eine begrenze Zeit eine Wirkung, da die Tumorzellen sich verändern2-5. Daher präsentieren wir Ihnen in der folgenden Graphik, bei wie vielen Patienten der Tumor über einen längeren Beobachtungszeitraum, über 5 Jahre, nicht weiter gewachsen ist⁶.

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  Je nach zugelassener Wirkstoffkombination unterscheiden sich die Daten etwas, dabei variiert das progressionsfreie Überleben von Patienten zwischen 14% (Vemurafenib/Cobimetinib), 19% (Dabrafenib/Trametinib) sowie 23% (Encorafenib/Binimetinib) in einem Beobachtungszeitraum von 5 Jahren. Im Vergleich dazu ist das 5 Jahre progressionfreie Überleben bei der Immuntherapie deutlich erhöht (Kombinationsimmuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab 38% sowie 22% für Nivolumab alleine)⁸.

Welche Nebenwirkungen können auftreten?

Bei der zielgerichteten Therapie treten bei fast allen Patienten Nebenwirkungen auf7. Aus klinischen Studien lässt sich schließen, dass im Durchschnitt 57 von 100 Patienten schwere Nebenwirkungen bekommen⁹. Jedoch unterscheidet sich die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen zwischen den verschiedenen Wirkstoffkombinationen stark. Während bei einer Wirkstoffkombination mehr als zwei Drittel der Patienten schwere Nebenwirkungen bekommen, sind bei einer anderen Wirkstoffkombination weniger als die Hälfte der Patienten betroffen⁹.

Es ist wichtig zu wissen, dass sich alle Nebenwirkungen, auch die schweren Nebenwirkungen, in der Regel gut behandeln lassen. Bei Dosisanpassung oder Pausieren der Therapie verschwinden sie meist wieder komplett9. Aus diesem Grund lassen sich Nebenwirkungen bei der zielgerichteten Therapie nur eingeschränkt mit jenen der Immuntherapie vergleichen.

Beispiele für leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen sind Hautausschläge, Gelenkschmerzen oder Durchfall. Typische schwere Nebenwirkungen sind hohes Fieber oder Herzrhythmusstörungen. Oft stellen „schwere Nebenwirkungen“ aber auch Laborwertveränderungen, wie z.B. Leberwertanstiege dar, die Sie selbst nicht bemerken, aber einer Dosisanpassung der Tabletten bedürfen. Auch bei der zielgerichteten Therapie werden deshalb Ihre Laborwerte regelmäßig überprüft.

Kombination von zielgerichteter Therapie und Immuntherapie

Erste Studien konnten zeigen, dass eine Immuntherapie vor Einleitung einer zielgerichteten Therapie zu einem Überlebensvorteil der Patienten führt¹⁰.

In zwei großen klinischen Studien hat sich nur ein geringer Vorteil im Gesamtüberleben der Patienten mit einer gleichzeitigen Gabe von zielgerichteter und Immmuntherapie gezeigt, so dass in Deutschland eine gleichzeitige Therapie nicht zugelassen worden ist^8,10.

• Quellen
  1. Hodis, E., Watson, I.R., Kryukov, G.V., Arold, S.T., Imielinski, M., Theurillat, J.-P., et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell 150, 251-263 (2012).
  2. Larkin, J., Ascierto, P.A., Dréno, B., Atkinson, V., Liszkay, G., Maio, M., et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. New England Journal of Medicine 371, 1867-1876 (2014).
  3. Long, G.V., Stroyakovskiy, D., Gogas, H., Levchenko, E., De Braud, F., Larkin, J., et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet 386, 444-451 (2015).
  4. Robert, C., Karaszewska, B., Schachter, J., Rutkowski, P., Mackiewicz, A., Stroiakovski, D., et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. New England Journal of Medicine 372, 30-39 (2015).
  5. Dummer, R., Ascierto, P.A., Gogas, H.J., Arance, A., Mandala, M., Liszkay, G., et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology 19, 603-615 (2018).
  6. Robert, C., Grob, J.J., Stroyakovskiy, D., Karaszewska, B., Hauschild, A., Levchenko, E., et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. New England Journal of Medicine 381, 626-636 (2019).
  7. Schadendorf, D., van Akkooi, A.C., Berking, C., Griewank, K.G., Gutzmer, R., Hauschild, A., et al. Melanoma. The Lancet 392, 971-984 (2018).
  8. Larkin, J., Chiarion-Sileni, V., Gonzalez, R., Grob, J.-J., Rutkowski, P., Lao, C.D., et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. New England Journal of Medicine 381, 1535-1546 (2019).
  9. Heinzerling, L., Eigentler, T.K., Fluck, M., Hassel, J.C., Heller-Schenck, D., Leipe, J., et al. Tolerability of BRAF/MEK inhibitor combinations: adverse event evaluation and management. ESMO open 4, e000491 (2019).
  10. Ascierto, P.A., Mandalà, M., Ferrucci, P.F., Guidoboni, M., Rutkowski, P., Ferraresi, V., et al. Sequencing of Ipilimumab Plus Nivolumab and Encorafenib Plus Binimetinib for Untreated BRAF-Mutated Metastatic Melanoma (SECOMBIT): A Randomized, Three-Arm, Open-Label Phase II Trial. J Clin Oncol 41, 212-221 (2023).