10 Jahre Immuntherapie im Melanom – ein persönlicher Rückblick

Autor: Prof. Bastian Schilling, Würzburg

Es ist jetzt gut 10 Jahre her, dass Ipilimumab zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen wurde. Die Zulassung dieses Wirkstoffes bedeutete in vielerlei Hinsicht einen Meilenstein: in der Melanombehandlung, in der Behandlung von Krebserkrankungen allgemein und auch im Wirken herausragender Wissenschaftler:innen. In dieser Übersicht finden Sie Informationen, Daten und auch persönliche Einschätzungen zur Immuntherapie des Melanoms. Dabei wird es in erster Linie um die sogenannte Immuncheckpoint-Inhibition (ICI) gehen, da diese Therapie oft durchgeführt wird und bei vielen Krebserkrankungen mittlerweile angewendet wird. Zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren gehören u.a. die Substanzen Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab.

CTLA-4: unerwartete Daten im Mausmodel führen zu einer neuen Klasse von Tumortherapien und zum Nobelpreis für Medizin
Nach der Entdeckung der Moleküle PD-1 und CTLA-4 dauerte es noch einige Jahre bis ihre Funktion klar wurde. Die Funktion von CTLA-4 hat der Wissenschaftler Jim Allison entschlüsselt. Er hat zunächst erwartet, dass es sich bei CTLA-4 nicht um eine Bremse, sondern um ein Gaspedal des Immunsystems handelt. Als er und seine Mitarbeiter:innen in einem Modell (an Mäusen) das CTLA-4 blockierten, waren sie überrascht: Die Tumorentwicklung war nicht wie erwartet gesteigert, sondern reduziert. Es folgten weitere Arbeiten zur Funktion des Moleküls, die diese Ergebnisse bestätigten und den Grundstein zur Entwicklung von Ipilimumab legten. Im Jahr 2010 konnten erstmals Ergebnisse der klinischen Studien veröffentlicht werden, die zu einer Zulassung der Therapie führten.

Tasuku Honjo entdeckte kurze Zeit später einen neuen Mechanismus des Immunsystems, der dämpfend auf die Immunantwort wirkt, und ebenfalls eine Rolle bei Krebserkrankungen spielt. Krebszellen bilden ein spezielles Molekül an ihrer Zelloberfläche (sog. PD-1-Ligand), der an PD-1 bindet und dies aktiviert. Damit unterdrücken sie das Immunsystem.

Viele Jahre später zeigte auch das Labor von Jim Allison, dass die Blockaden von CTLA-4 und PD-1 kombiniert werden können und ihre Wirkung gegenseitig verstärken. Diese Abfolge von wissenschaftlicher und klinischer Entwicklung gipfelte dann in einem Ereignis, welches sich mir nachhaltig eingebrannt hat: in der wichtigsten Sitzung des Jahreskongresses für Krebsmedizin (ASCO) hielt 2015 zunächst Jim Allison einen Vortrag zu den Grundlagen der neuen Therapien. Direkt im Anschluss wurden das erste Mal die Daten zur Wirksamkeit der Kombination von Ipilimumab (Antikörper gegen CTLA-4) und Nivolumab (Antikörper gegen PD-1) mit einer Ansprechrate von >50% gezeigt.

Es war dann nicht unerwartet, dass Jim Allison gemeinsam mit Tasuku Honjo 2018 den Nobelpreis für Medizin entgegennehmen durfte.

Immuntherapie Grafik

Der Ipilimumab-Hype, die Zulassung und das Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkung
Mit der Präsentation der Daten zur Wirksamkeit von Ipilimumab in Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom, die zuvor bereits eine Chemotherapie erhalten hatten, endete 2010 die jahrzehntelange Suche nach einer wirksamen Therapie. So erfreulich dies war und schlussendlich auch zur Zulassung und zum Langzeitüberleben einiger Patient:innen geführt hat, muss man aus heutiger Sicht kritisch fragen, wie groß der damals nachgewiesene Nutzen wirklich war. Der Nutzen wurde nicht durch das Erreichen von Tumoransprechen gezeigt. Die Kontrolle war eine Impfung ohne nachgewiesene Aktivität, aus meiner Sicht eher eine Kontrolle auf dem Niveau eines Placebos (also Scheinmedikaments). Die Zulassung war sicher dennoch gerechtfertigt und führte schnell zum Einsatz von Ipilimumab in allen Patient:innen mit einem fortgeschrittenen Melanom: ob nun Hautmelanom oder Aderhautmelanom, ob mit oder ohne Hirnmetastasen, unabhängig von der Höher der Tumorlast, all dies spielte bei der Therapieempfehlung erstmal keine Rolle. Es war schließlich die einzige Behandlung mit nachgewiesenem Nutzen nach mehr als 30 Jahren erfolgloser Studien. Ziemlich schnell wurde jedoch klar, dass Ipilimumab im echten Leben sehr viele Nebenwirkungen, aber nur recht wenig messbaren Nutzen verursacht, wenn die Patient:innen nicht sorgfältig ausgewählt werden. Die Studiengruppe der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) konnte beispielsweise zeigen, dass Ipilimumab beim fortgeschrittenen Aderhautmelanom keine Wirkung zeigt und die Arbeitsgruppe von Prof. Christian Blank berichtete dasselbe für Patient:innen mit stark erhöhtem LDH-Wert. Ernüchterung machte sich breit, auch bei mir. Dennoch war es immer wieder überwältigend auf Bildern (vom CT=Computertomographie, medizinisches bildgebendes Verfahren) zu sehen, dass die Enthemmung des Immunsystems zum Schrumpfen von Metastasen führt. Und dass man plötzlich Patient:innen zur Nachsorge sehen konnte, die 5 Jahre zuvor in einer Studie Ipilimumab erhalten hatten.

Schnell wurde spekuliert, dass Ipilimumab vielleicht früher eingesetzt werden sollte, um langfristig einen Nutzen zu haben. Die EORTC, eine europäische Studiengruppe, initiierte daraufhin die Studie CA184-029, in der Ipilimumab mit einem Placebo (=Scheinwirkstoff) verglichen wurde und in die Patient:innen nach der Operation des Melanoms an der Haut eingeschlossen wurden, die keine Fernmetastasen hatten. Die Studie war positiv, d.h. Ipilimumab verhinderte das Wiederauftreten der Erkrankung. Aber, um es mit den Worten des Studienleiters Prof. Alexander Eggermont zu sagen, „Ipi is a hell of a drug“ (Übersetzung: „Ipilimumab ist ein Medikament aus der Hölle“). Die Verträglichkeit war schlecht, eine Zulassung in Europa zur vorbeugenden Behandlung wurde nie beantragt. Die Akzeptanz in den USA war niedrig. Auch weil zu diesem Zeitpunkt bereits die ersten PD-1 Blocker in der Entwicklung so vorangeschrittenen waren, dass man von einer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zu Ipilimumab ausgehen konnte.

Wirkungsweise Grafik

Das Medikament, das nicht mehr Lambrolizumab genannt werden darf, die Märchen vom Pseudoprogress und von der Langsamkeit der ICI
Meine erste Begegnung mit dem neuen Wirkstoff, MK3475 oder damals noch Lambrolizumab, war in der ersten Jahreshälfte von 2014. Das Hauttumorzentrum Essen konnte an der Studie MK3475-002 teilnehmen, in der vortherapierte Melanompatient:innen den neuen PD-1 Blocker der Firma MSD bekommen konnten. Eine der ersten Patientinnen, die wir eingeschlossen haben, war zuvor erfolglos mit Ipilimumab und anschließend mit Vemurafenib (einem BRAF-Inhibitor) behandelt worden. Sie konnte die Erkrankung spüren und fühlte sich schwach und krank und musste einen Rollator benutzen. Ungefähr 10 Tage nach der ersten Therapie mussten wir wegen Verdacht auf Nebenwirkungen eine Computertomographie durchführen. Der Verdacht hat sich nicht bestätigt und was noch erfreulicher war: auch eine große Lungenmetastase hatte sich massiv verkleinert. Bei Ipilimumab kannte man ein so rasches Ansprechen nicht und das hatte dazu geführt, dass allgemein angenommen wurde, dass die ICI langsam wirkte. Bei dem neuen Wirkstoff (MK3475 = Lambrolizumab, umbenannt in Pembrolizumab) schien das definitiv nicht der Fall zu sein und es stellte sich in den letzten Jahren immer wieder heraus, dass wahrscheinlich nach ~2 Gaben einer PD-1 basierten ICI klar wird, ob ein Nutzen da sein wird oder eben nicht. Auch der früher vielbeschworene sog. Pseudoprogress (vermeintlicher Progress des Tumors) stellte sich als deutlich weniger relevant heraus als initial angenommen. Bei PD-1 Blockade betrifft dieser <5% aller Patient:innen mit voranschreitender Erkrankung. Hier wurden Einzelfallberichte vorschnell verallgemeinert und die Erfahrungen der Ipilimumab-Therapie unkritisch übertragen. Bei meiner Patientin führte Pembrolizumab dazu, dass sie den Rollator nicht mehr brauchte. Sie gehörte somit zu den ~40% der Patient:innen, bei denen man unter PD-1 Therapie (Nivolumab oder Pembrolizumab) ein Ansprechen beobachten konnte. Aber es kam bei ihr leider dann erneut zum Voranschreiten der Erkrankung. Dies veranschaulicht auch, dass zwar viele Patient:innen, die auf eine ICI ansprechen, dies auch langfristig tun, aber eben nicht alle. Das größere Problem bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Melanom bleibt jedoch die Therapieresistenz.

Ähnlich wie für Ipilimumab wurde auch für Nivolumab und Pembrolizumab getestet, ob eine vorbeugende Therapie (= adjuvante Therapie) nach Entfernung von Primärtumor und Metastasen das Rückfallrisiko senkt. Diese Studien (KEYNOTE-054 und CheckMate 238) waren positiv, d.h. eine 12-monatige Therapie mit den genannten PD-1 Blockern reduziert das Rückfallrisiko deutlich. In der Studie Checkmate 238 konnte auch gezeigt werden, dass Nivolumab dabei Ipilimumab überlegen und gleichzeitig besser verträglich ist. Was allerdings auch heute noch unklar ist, ist die Frage, ob diese vorbeugenden Behandlungen nicht nur Rückfälle, sondern auch Melanom-bedingte Todesfälle verhindern werden.

IPI plus NIVO, (auch weiterhin) das Maß aller Dinge im fortgeschrittenen Melanom
Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab wurde bereits erwähnt und es handelt sich dabei sicherlich nicht um eine gut verträgliche Therapie. Schwere Nebenwirkungen betreffen ~55% aller Patient:innen und das unabhängig davon, ob eine Wirkung eintritt oder nicht. Diese können eine oder mehrere Krankhausbehandlungen nötig machen und heilen nicht immer folgenlos aus, wenn sie z.B. die Schilddrüse betreffen. Aber es handelt sich dabei um die Therapie, die es schafft, dass auch nach >6 Jahren Nachbeobachtung immer noch mehr als jede/r zweite damit behandelte Patient:in (in der Zulassungsstudie) am Leben ist. Und: >70% der Patient:innen brauchen keine Folgetherapie. Dies liegt zum Teil daran, dass Patienten:innen die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen mussten und trotzdem langfristig angesprochen haben. Dirk Schadendorf, Direktor der Hautklinik in Essen, berichtetete schon sehr früh, dass für die Wirksamkeit der Kombi-Therapie ein Therapieabbruch auf Grund von Nebenwirkungen kein Nachteil ist. Es ist daher dringend zu empfehlen, jedwede Nebenwirkung den behandelnden Ärzt:innen zu berichten. Für ein Verschweigen aus Angst, die Therapie nicht fortsetzen zu können, gibt es keinen Grund und es ist deutlich einfacher, eine Dickdarmentzündung (sog. Colitis, durch die Kombi-Therapie ausgelöst) im Frühstadium zu behandeln. Es wurde auch vermutet, dass Wirkung und Nebenwirkung zusammenhängen (=korrelieren). Das tun sie tatsächlich, allerdings ist dieser Zusammenhang sehr schwach und auch ohne praktischen Nutzen.

Neben der Behandlung von fortgeschrittenen Melanomerkrankungen wurde die Kombi-Therapie von Ipilimumab und Nivolumab (natürlich) auch zur vorbeugenden Behandlung evaluiert. Hier konnten widersprüchliche Ergebnisse erzielt werden. Während die Studiengruppe der ADO in der sog. IMMUNED-Studie beobachten konnte, dass nach chirurgischer Entfernung oder nach Strahlentherapie von Fernmetastasen (Stadium IV Patient:innen) ein erneuter Rückfall deutlich besser verhindert wird als durch Nivolumab allein, konnte in einer anderen Studie (CheckMate 915) dies im Stadium III nach einer Operation nicht beobachtet werden. Es ist unklar, warum diese Studie negativ war. Eine mögliche Erklärung ist, dass die Kombi-Therapie dort in angepasster, besser verträglicher Dosierung gegeben wurde.

Apropos bessere Verträglichkeit: erst kürzlich konnte auf dem ASCO 2021 bestätigt werden, dass Ipilimumab 1 mg/kg Körpergewicht plus Nivolumab 3 mg/kg besser verträglich und nicht schlechter wirksam ist als Ipilimumab 3 mg/kg plus Nivolumab 1 mg/kg.

Nebenwirkung Grafik

Bei aller Euphorie: Enttäuschungen sind an der Tagesordnung
Alles was zur Wirksamkeit der ICI im fortgeschrittenen Melanom hier bisher an Erfolgen aufgezählt wurde, gilt nur für das Melanom der Haut und auch für Melanome mit unbekanntem Primarius, von denen man heute weiß, dass sie in der Regel von kutanen Melanomen ausgehen. Es gilt nicht für Aderhautmelanome oder fortgeschrittene Melanome die aus einem Nävus bleu entstanden sind und es gilt auch nicht für Schleimhautmelanome. In all diesen, zum Glück seltenen, Melanomerkrankungen zeigt z.B. die Kombi-Therapie Ipilimumab/Nivolumab zwar eine gewisse Aktivität, sie ist aber deutlich schwächer als im kutanen Melanom. Es scheint so, als ob das Fehlen von UV-bedingten molekularen Veränderungen in den seltenen Melanomerkrankungen dies bedingt. Schlussendlich ist es aber unklar.

Neben der eingeschränkten Wirksamkeit bei bestimmten Melanomarten darf nicht unerwähnt bleiben, dass etliche Studien mit weiteren Immuncheckpoint-Inhibitoren im fortgeschrittenen Melanom nicht den gewünschten zusätzlichen Nutzen gezeigt haben (neue Substanzen oder von Kombinationen). Das fing schon vor mehr als 10 Jahren an, als anders als Ipilimumab der CTLA-4 Blocker Tremilimumab in der klinischen Erprobung „durchfiel“. Die Substanz war nicht schlechter wirksam als Ipilimumab, die Studie war jedoch weniger aussagekräftig. Das war sicher Pech für den Hersteller des Medikaments, aber für die Melanompatient:innen kein wirklicher Nachteil. Größer war die Enttäuschung, als kürzlich zwei aussichtsreiche Kombinationen scheiterten: weder der Wirkstoff Epacadostat, ein sog. IDO-Inhibitor, noch das onkolytische Virus T-VEC konnten die Wirksamkeit von Pembrolizumab verbessern. Auch die Kombination aus BRAF-gerichteter Tablettentherapie und PD-1 Blockade zeigte sehr enttäuschende Ergebnisse. Dies verdeutlicht, dass Daten aus Mausmodellen und frühen klinischen Studien (auch wenn sie in renommierten Fachzeitschriften publiziert werden) keine Garantie für eine positive Zulassungsstudie sind. Es zeigt aber auch, dass die durch PD-1 Blocker oder die Kombi-Therapie stark verbesserte Prognose die Messlatte bereits sehr hoch gelegt hat.

Wie wird es in den nächsten 10 Jahren weitergehen?
Es ist zu hoffen, dass durch den gemeinsamen Einsatz von Patienten:innen, Kliniker:innen und Forscher:innen neue (Immun)Therapien den Verlauf von fortgeschrittenen Melanomerkrankungen noch weiter verbessern werden. Die nächste Zulassung ist bereits für 2022 absehbar: der neue Immuncheckpoint-Inhibitor Relatlimab ist in Kombination mit Nivolumab besser in der Lage, dass Voranschreiten von fortgeschrittenen Melanomen zu verhindern. Inwiefern aber eine Behandlung langfristig erfolgreicher in Bezug auf das Patientenüberleben sein wird, bleibt abzuwarten. Was zudem benötigt wird sind Therapien für Melanompatient:innen, die nicht oder nicht mehr auf eine Immuntherapie ansprechen. Einen „Resistenzbrecher“ gibt es derzeit nicht. Ansätze, die verfolgt werden sind mRNA-basierte Impfstoffe sowie die Blockade von anderen Molekülen,, die dem Immunsystem im Wege stehen.

Eine neue Art von Immuntherapie sind bispezifische Wirkstoffe, die an die Tumorzellen binden und gleichzeitig an Immunzellen. So werden diese in Nähe zueinander aktiviert. Für das fortgeschrittene Aderhautmelanom ist mit Tebentafusp ein solches Molekül getestet worden und wird bald zugelassen. Tebentafusp konnte zeigen, dass es eine höhere Ansprechrate als die Vergleichstherapie (im Wesentlichen eine PD-1 Blockade) erzielen kann. Tebentafusp kann bei ca. 50% aller Patient:innen auf Grund einer angeborenen Eigenschaft des Immunsystems angewendet werden.

Ein ganz anderer zukünftiger Ansatz sind Zelltherapien, die bereits in Form von CAR-T-Zellen zur Behandlung von speziellen Leukämien nach Versagen von Standardtherapie eingesetzt werden. Ob sich CAR-T-Zellen auch zur Behandlung von soliden Tumoren wie dem Melanom eignen ist jedoch bisher unklar. Eine bereits länger getestete Form der Zelltherapie könnte jedoch für ICI-resistente Patienten in den nächsten Jahren zugelassen werden: das Produkt Lifileucel. Dieses wird aus Metastasen hergestellt, die den Patient:innen entnommen werden. Man entnimmt dabei Zellen des Immunsystems, die sog. Tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL). Nach Aufarbeitung (ohne Modifikationen!) im Labor werden diese den Patient:innen zurück gegeben. Zuvor wird eine Chemotherapie verabreicht. Diese Behandlung ist sehr aufwendig und nebenwirkungsreich, so dass Patient:innen sehr sorgfältig ausgewählt werden müssen. Auch lässt sich nur in ca. 1/3 der Patient:innen ein Ansprechen nachweisen. Eine Zulassung von Lifileucel wurde beantragt; es bleibt abzuwarten, ob sie erteilt wird. Eine Therapie zur Überwindung aller ICI-Resistenzen im fortgeschrittenen Melanom wird es sicherlich nicht sein.

Schlusswort
Es gibt in der Betrachtung der letzten 10 Jahre zur Immuntherapie viele Erfolge zu berichten, die durch gemeinsame Aktivitäten von Patient:innen, Wissenschaftler:innen und Ärzt:innen erreicht wurden und den Verlauf der Erkrankung für eine Vielzahl von Betroffenen deutlich positiv beeinflusst haben. Dennoch ist diese gemeinsame Arbeit auch in der Zukunft nötig, da immer noch ein erheblicher Anteil der Betroffenen eben nicht von einer Immuntherapie profitiert oder nur unter eheblichen Nebenwirkungen. Rückschläge oder Ansätze, die sich als doch nicht erfolgreich herausstellen, gehören dabei leider auch dazu. Ich hoffe dennoch, dass ich zu dieser Zusammenarbeit mit meiner Übersicht motivieren konnte und neben dem persönlichen Rückblick auf 10 Jahre Immuntherapie auch Hoffnung für die Zukunft geben konnte.

Bastian Schilling

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