Therapiemöglichkeiten

Zuletzt aktualisiert: 12.01.2022 | Autor: Friedegund Meier

Strahlentherapie

Wenn bei der Operation Lymphknoten entfernt werden mussten und bestimmte Risikofaktoren für einen Krankheitsrückfall vorliegen, wird empfohlen, nach dem Eingriff zusätzlich eine Strahlentherapie durchzuführen. Bei diesen Risikofaktoren handelt es sich um:

  • 3 befallene Lymphknoten
  • Lymphknotenmetastasen, die größer als 3 cm sind
  • Durchbruch der Bindegewebskapsel, welche den Lymphknoten umgibt
  • erneute Metastasierung in einer Region mit bereits entferntem Lymphknoten

Die adjuvante Strahlentherapie wirkt örtlich, also genau dort, wo die operativ entfernten Lymphknoten bzw. Metastasen waren. Durch die Therapie kann das lokale (örtliche) Rückfallrisiko gesenkt werden. Eine adjuvante Strahlentherapie kann Nebenwirkungen haben wie z. B. ein Lymphödem (Lymphstau).

Medikamente

  • Interferon

    Interferone sind Botenstoffe des Immunsystems, die unser Körper selbst bildet. Sie helfen Krankheitserreger wie z.B. Viren und Tumorzellen zu bekämpfen. Interferon wird Patienten im Stadium II angeboten.

    Was kann man mit einer Interferontherapie erreichen?

    Aus Studien ist bekannt, dass bei Patienten mit einem Melanom im Stadium II, die eine Interferontherapie bekamen, ein Rückfall später auftrat als ohne Interferontherapie. Dies hatte jedoch keinen Einfluss darauf, wie lange die Patienten lebten. Das heißt, sie lebten mit oder ohne Interferontherapie gleich lang.

    Welche Nebenwirkungen können auftreten?

    Die Interferontherapie kann durch ihre Nebenwirkungen die Lebensqualität stark beeinträchtigen. Vor allem grippeähnliche Beschwerden, wie Muskel- und Gelenkschmerzen, können für die Patienten sehr belastend sein. Hinzu kommen Erschöpfung und Depression. Nahezu alle Nebenwirkungen bilden sich nach Absetzen der Therapie zurück. Sehr selten können Nebenwirkungen mit bleibenden Schäden auftreten, z. B. eine lebensgefährliche Auflösung von Muskelfasern (Rhabdomyolyse).

    Wie wird eine Interferontherapie angewendet?

    Am häufigsten wurde bislang ein Niedrig-Dosis-Schema angewendet, bei dem die Patienten über 18 Monate 3-mal pro Woche eine Spritze unter die Bauchhaut erhielten.

  • Immuntherapie mit PD-1 Hemmern

    Ziel der Immuntherapie ist es, das körpereigene Immunsystem in die Lage zu versetzen, sich selbst gegen Krebszellen zu wehren. Genauere Informationen zur Wirkungsweise von PD-1 Hemmern finden Sie im Kapitel „Wirkmechanismen“.

    Was kann man mit PD-1 Hemmern erreichen?

    In Studien, in denen Patienten mit einem Melanom im Stadium III oder IV nach der Operation mit PD-1-Hemmern behandelt wurden, konnte im Vergleich zu einer Behandlung mit einem Scheinmedikament (Placebo) das Risiko für einen Rückfall um ca. 40 % gesenkt werden. Derzeit ist der PD-1 Hemmer Pembrolizumab für die adjuvante Therapie des Melanoms im Stadium III zugelassen, während der PD-1 Hemmer Nivolumab für die adjuvante Therapie des Melanoms im Stadium III und IV zugelassen ist. Auf dem europäischen Krebskongress (ESMO) 2020 wurden aktualisierte Studiendaten vorgestellt. Mehr als jeder 2. Patient, der ein Jahr mit dem PD-1 Hemmer Nivolumab behandelt wurde, hatte innerhalb von vier Jahren keinen Rückfall erlebt. Ebenso hatten mehr als 60% der Patienten, die ein Jahr mit dem PD-1 Hemmer Pembrolizumab behandelt wurden, innerhalb von drei Jahren keinen Rückfall erlebt, während über 40% der Patienten, die keine adjuvante Behandlung mit einem PD-1 Hemmer erhielten, hatten ebenfalls innerhalb von drei Jahren keinen Rückfall. Bislang liegen noch keine Ergebnisse dazu vor, ob die Therapie auch das Leben der Patienten insgesamt verlängern kann.

    Vor kurzem wurden die Daten einer klinischen Studie von Melanom-Patienten mit Fernmetastasen veröffentlicht, die nach einer Operation oder nach einer Strahlentherapie der Metastasen die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab als adjuvante Therapie erhielten. 70% der Patienten, die ein Jahr mit dieser Kombination behandelt wurden, hatten innerhalb von zwei Jahren keinen Rückfall erlebt. Im Vergleich hatten nur etwas mehr als 40% der Patienten, die für ein Jahr allein mit Nivolumab behandlet wurden, innerhalb von zwei Jahren keinen Rückfall. 14% der Patienten, die weder Nivolumab plus Ipilimumab noch Nivolumab allein erhielten, waren nach zwei Jahren noch rückfallfrei. Allerdings entwickelten über 70% der Patienten unter Therapie mit Nivolumab plus Ipilimumab schwere Nebenwirkungen. Die Kombination Nivolumab plus Ipilimumab ist aktuell nicht für die adjuvante Therapie des Melanoms zugelassen. [1-7]

    Welche Nebenwirkungen können auftreten?

    In der Regel werden PD-1 Hemmer gut vertragen. Nebenwirkungen werden in erster Linie dadurch hervorgerufen, dass die Wirkstoffe das Immunsystem aktivieren – was für die Tumorabwehr erwünscht ist (siehe Kapitel „Wirkmechanismen“). Nebenwirkungen können in allen Organen auftreten, wie z. B. Darm, Leber, Lunge, Nieren und Hormondrüsen. Die häufigsten Beschwerden sind Erschöpfung, Hautausschlag, Juckreiz, Durchfall und Übelkeit. Bei etwa 15 % der Patienten treten schwere Nebenwirkungen auf und etwa jeder 10. Patient bricht die Therapie aufgrund schwerer Nebenwirkungen ab. In der Regel klingen Nebenwirkungen bei frühzeitiger Behandlung rasch ab (siehe Kapitel „Nebenwirkungen“). Aus diesem Grund sollten Patienten körperliche Veränderungen und Beschwerden sobald als möglich ihrem behandelnden Arzt melden. In seltenen Fällen können dauerhafte Nebenwirkungen auftreten, wie zum Beispiel die Entzündung und damit der Funktionsverlust von Hormondrüsen wie der Schilddrüse mit einer notwendigen täglichen Hormonersatztherapie in Form von Tabletten. Wenn sich unter der Therapie der sehr seltene Fall eines Diabetes mellitus entwickelt, bildet sich auch dieser in der Regel nicht mehr zurück und muss dauerhaft behandelt werden. [2-6]

    Wie werden PD-1 Hemmer angewendet?

    PD-1 Hemmer werden ein Jahr lang als Infusion über eine Dauer von 30 bis 60 Minuten verabreicht. Zwischen den Medikamentengaben liegen zwei bis mehrere Wochen.

  • Zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK Hemmern

    Bei etwa jedem zweiten Melanom wird im BRAF-Gen eine Mutation (Veränderung) gefunden, die BRAFV600-Mutation. Das veränderte BRAF-Protein trägt zusammen mit dem nachgeschalteten MEK-Protein dazu bei, dass die Signalübertragungskette BRAF-MEK-ERK in der Melanomzelle ständig aktiviert ist und damit das Melanom bzw. die Melanommetastasen ständig wachsen. Die BRAF- und MEK-Proteine können gezielt mit BRAF-/MEK Hemmern ausgeschaltet werden. Werden diese gemeinsam eingenommen, können sie das unkontrollierte Wachstum der Melanomzellen aufhalten.

    BRAF-Mutation, ja oder nein? Ein Test findet es heraus

    Bei jedem Patienten mit einem Melanom ab Stadium III sollte deshalb getestet werden, ob in dem entfernten Tumorgewebe BRAF-Mutationen zu finden sind. Studien zeigen, dass eine BRAF-Mutation bei etwa 50-60% der Melanom-Patienten in fortgeschrittenem Stadium vorliegt. Wenn dies der Fall ist, kann neben der oben beschriebenen Immuntherapie mit PD-1 Hemmern auch eine zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK Hemmern angewendet werden.

    Was kann man mit BRAF-/MEK Hemmern erreichen?

    Eine klinisch Studie hat gezeigt, dass eine adjuvante Therapie mit den BRAF-/MEK Hemmern Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit Melanom im Stadium III im Vergleich zu einer Behandlung mit einem Scheinmedikament (Placebo) das Risiko für einen Rückfall um mehr als die Hälfte senken kann. Auch das Risiko, aufgrund des Melanoms zu sterben, war in dieser Studie um 40 % geringer als ohne Therapie. Auf dem amerikanischen Krebskongress (ASCO) 2020 wurden aktualisierte Studiendaten vorgestellt. Über die Hälfte der Patienten, die ein Jahr mit den BRAF-/MEK Hemmern Dabrafenib plus Trametinib behandelt wurden, hatten innerhalb von fünf Jahren keinen Rückfall erlebt, während 36% der Patienten, die eine adjuvante Behandlung mit einem Scheinmedikament erhielten, innerhalb von fünf Jahren keinen Rückfall hatten. [8,9]

    Welche Nebenwirkungen können auftreten?

    Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Erschöpfung und Übelkeit. Bei 41 % der Patienten treten schwere Nebenwirkungen auf (meistens Fieber). Jeder vierte Patient brach in der Studie die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen wie Fieber, Bluthochdruck, Erschöpfung sowie Anstieg der Leberwerte ab. [8]

    In der Regel können die Nebenwirkungen gut behandelt werden (siehe Kapitel „Nebenwirkungen“) und klingen nach Beendigung der Therapie vollständig ab. In sehr seltenen Fällen können sie dauerhaft sein. Vor Beginn der Therapie muss unter anderem abgeklärt werden, ob eine Herzerkrankung vorliegt, die eine Therapie mit BRAF-/MEK Hemmern nicht zulässt oder besondere Vorsicht erfordert.

    Wie wird die zielgerichtete Therapie angewendet?

    Bei der adjuvanten Therapie mit den BRAF-/MEK Hemmern Dabrafenib plus Trametinib handelt es sich um zwei verschiedene Arten von Tabletten, die täglich über die Dauer von einem Jahr eingenommen werden.

  • Welche adjuvante Therapie ist für mich geeignet?

    Ob eine adjuvante medikamentöse Therapie für Sie empfehlenswert ist und welche medikamentöse Therapie in Ihrem individuellen Fall am besten geeignet ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab. Hierfür muss man das Tumorstadium und das Risiko für einen Rückfall kennen (s. NVKH Entscheidungshilfe). Weiterhin muss man wissen, ob das Melanom eine BRAF-Mutation hat, aber auch, welche Erkrankungen bei Ihnen bereits vorliegen. Auch die möglichen Nebenwirkungen sollten u.a. auch vor dem Hintergrund der bekannten Vorerkrankungen bedacht werden. Zum Beispiel muss bei schwerwiegenderen Autoimmunerkrankungen, wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, im Einzelfall abgewogen werden, ob die Vorteile einer Immuntherapie mit PD-1 Hemmern tatsächlich überwiegen. Ihr betreuender Arzt wird Nutzen und Risiken einer adjuvanten medikamentösen Therapie mit Ihnen besprechen und auch Ihre Wünsche berücksichtigen.

Allen Patienten im Stadium III und IV soll nach der vollständigen operativen Entfernung des Melanoms und der Metastasen eine adjuvante medikamentöse Therapie angeboten werden. Dies kann eine zielgerichtete Therapie mit BRAF-/MEK Hemmern oder eine Immuntherapie mit einem PD-1 Hemmer sein. Welche gewählt wird, hängt von verschiedenen Faktoren ab, die Ihr betreuender Arzt Ihnen erläutern wird.
Für die Auswahl der bestmöglichen Therapie müssen Faktoren wie Tumorstadium, Rezidivrisiko (Rückfallrisiko), Mutation des Tumors, Vorerkrankungen und Nebenwirkungen berücksichtigt werden.
REFERENZEN
  • [1] Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Die S3-Leitlinie wurde überarbeitet und um das neue Kapitel „Adjuvante Therapie“ ergänzt.
  • [2] Eggermont AM et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018;378:1789-1801
  • [3] Eggermont AMM et al. Prognostic and predictive value of AJCC-8 staging in the phase III EORTC1325/KEYNOTE-054 trial of pembrolizumab vs placebo in resected high-risk stage III melanoma. Eur J Cancer. 2019;116:148–157
  • [4] Weber J et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017;377:1824–1835
  • [5] Ascierto PA,…Weber J. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB–C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020
  • [6] A. M. Eggermont, ‘Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma: New recurrence-free survival results from the EORTC 1325-MG/Keynote 054 double-blinded phase III trial at three-year median follow-up.’, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 10000).
  • [7] Zimmer L, Livingstone E, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020; 395:1558-68
  • [8] G. V. Long et al., ‘Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma’, N. Engl. J. Med., vol. 377, no. 19, pp. 1813–1823, 09 2017.
  • [9] A. Hauschild, ‘Long-term benefit of adjuvant dabrafenib + trametinib (D+T) in patients (pts) with resected stage III BRAF V600–mutant melanoma: Five-year analysis of COMBI-AD.’, J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 10001).

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